Peran Imunoglobulin G (IgG) sapi dalam sistem kekebalan tubuh manusia

Sebuah tinjauan ilmiah oleh Ulfman et al 2018 (1) menunjukkan bahwa penelitian yang melibatkan bayi dan orang dewasa telah membuktikan bahwa imunoglobulin G (IgG) dan kolostrum sapi yang sangat kaya dengan IgG sapi memiliki peran dalam pencegahan infeksi saluran pencernaan (GIT) (2-7) dan infeksi saluran pernapasan atas (URT) (8-17). Namun, penelitian tersebut bervariasi terhadap kelompok sasaran, desain, sumber IgG sapi, dosis, dan titik akhir yang diukur; hal ini menyebabkan sulitnya menarik kesimpulan yang kuat. Dengan pertimbangan tersebut, tinjauan ini berfokus pada efek IgG sapi yang dicerna secara oral dan mekanisme potensial mereka pada aksi sistem kekebalan tubuh anak-anak dan orang dewasa.

Ringkasan | Kajian ini menganalisis penelitian mengenai IgG dan kolostrum sapi, dan menunjukkan bahwa mereka memiliki efek profilaksis dan terapeutik pada infeksi GIT dan URT (2-28). IgG sapi juga dapat mengurangi risiko otitis media (29,30) dan alergi (31,32). IgG sapi mempengaruhi sistem kekebalan dengan mengikat patogen dan alergen, meningkatkan proses penyingkiran keduanya, membatasi peradangan gastrointestinal, dan dalam beberapa kasus bahkan menetralisir infeksi. Dalam model in vitro, IgG sapi juga meningkatkan fagositosis dengan menargetkan patogen ke fagosit yang merupakan reseptor untuk IgG; pembunuhan bakteri; dan menyediakan antigen (33, 34), serta mendukung fungsi penghalang gastrointestinal (35-41).

Para peneliti telah menemukan bahwa imunoglobulin G (IgG) sapi yang dicerna secara oral dapat ditemukan dalam feses, yang menunjukkan bahwa IgG dapat berfungsi secara aktif di seluruh saluran gastrointestinal. Tingkat recovery IgG lebih tinggi pada bayi dibandingkan pada orang dewasa dan ini kemungkinan besar terjadi karena perbedaan dalam kondisi gastrointestinal, seperti pH. Studi yang melibatkan bayi dan orang dewasa menunjukkan bahwa IgG sapi dapat mencegah infeksi saluran cerna (GER) (2-7) dan infeksi saluran pernapasan atas (URT) (8-17).

Karakteristik Penelitian

Tinjauan ini merupakan tinjauan mutakhir atas mekanisme dan penelitian nutrisi yang dilakukan dengan produk yang mengandung IgG sapi. Tinjauan tersebut menjelaskan bahwa kebanyakan penelitian pada manusia menggunakan IgG dari serum, kolostrum, IgG yang berasal dari kolostrum dan susu, tetapi juga imunoglobulin yang diturunkan dari serum sebagai sumber IgG sapi. IgG dari sapi yang divaksinasi dan hewan yang tidak diimunisasi sama-sama digunakan, tergantung pada tujuan penelitian dan pengaturannya.

Hasil

Dampak IgG sapi pada sistem kekebalan tubuh

Infeksi Saluran Pencernaan (gastrointestinal tract/GIT)

Peran Imunoglobulin G (IgG) sapi dalam sistem kekebalan tubuh manusia

Empat studi tentang infeksi GIT yang sedang berlangsung pada bayi dan anak-anak menunjukkan IgG sapi – yang diisolasi dari sapi yang divaksinasi dengan organisme tertentu – berperan dalam mengurangi durasi infeksi GIT (18,20). Selain efek terapeutiknya (18-24), efek profilaksis (2-7) IgG sapi juga telah diperiksa. Konsep mencegah infeksi GIT pada bayi menggunakan imunoglobulin sapi patogen spesifik telah diuji untuk beberapa enteropatogen seperti Escherichia coli dan Helicobacter pylori (44-47). Enteropatogen yang paling banyak diteliti di area ini adalah rotavirus, dan terdapat penelitian pada hewan dan manusia yang mendukung konsumsi imunoglobulin spesifik rotavirus untuk pencegahan diare rotavirus (7, 18-21, 42, 43). IgG Bovine juga telah terbukti memberikan efek profilaksis terhadap infeksi GIT pada individu dengan gangguan sistem imun (48-54). Studi yang melibatkan orang yang terinfeksi HIV dengan diare berulang menemukan bahwa konsumsi IgG sapi menyebabkan penurunan frekuensi buang air besar, skor kelelahan yang lebih rendah dan peningkatan berat badan dan jumlah sel T CD4 +.

Infeksi saluran pernapasan

Bayi yang menerima ASI memiliki kemungkinan lebih rendah untuk mengalami infeksi saluran pernafasan dan otitis media dibandingkan dengan bayi yang diberi susu formula. Namun, diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan durasi dan jumlah pemberian ASI yang optimal untuk memberikan perlindungan terhadap infeksi saluran pernafasan dan otitis media.

Terdapat 11 penelitian yang menunjukkan IgG dan kolostrum sapi dapat mencegah infeksi saluran pernapasan atas (upper respiratory tract/URT) pada anak-anak, orang dewasa, orang tua dan atlet (8-17,55, 56). Studi-studi ini kebanyakan menggunakan IgG normal dari sapi yang tidak divaksinasi karena vaksinasi hanya dilakukan untuk patogen gastrointestinal. Menariknya, studi epidemiologi tentang konsumsi susu sapi yang tidak diolah sebagai makanan penyapihan pada tahun pertama kehidupan menunjukkan penurunan risiko untuk infeksi pernapasan dan otitis media, dibandingkan dengan susu UHT (ultra high temperature). Penjelasan yang mungkin adalah bahwa protein susu utuh, yang ada dalam susu sapi yang tidak diolah, memberikan efek perlindungan pada risiko tersebut (57-59).

Alergi

Terdapat hubungan yang rumit antara infeksi saluran pernapasan awal dan perkembangan alergi. Hipotesis higienitas menyatakan bahwa infeksi dini memiliki kaitan dengan pengurangan alergi dan penyakit alergi (60). Mekanisme imunologi yang diusulkan adalah interferon gamma (IFN-g) yang dihasilkan selama infeksi menurunkan aktivitas T-helper 2 (Th2) yang berhubungan dengan produksi interleukin-4 (IL-4) yang mendorong produksi IgE. Selain itu, infeksi juga meningkatkan aktivitas sel T regulator (T-reg), yang memiliki efek pengontrol tambahan pada respons Th2 dan Th1. Efek yang disebutkan terakhir dapat menjelaskan mengapa alergi, yang berkorelasi dengan respon Th2, dan penyakit autoimun, yang berhubungan dengan sel Th1, menjadi semakin umum dan koeksis di komunitas yang relatif makmur. Di beberapa komunitas di mana infeksi aktif seperti campak telah dikaitkan dengan lebih sedikit alergi, terdapat kemungkinan bahwa mikrobioma manusia komensal memainkan peran utama dalam mendukung  sistem kekebalan tubuh yang normal. Dengan demikian, istilah yang lebih akurat telah diciptakan: “hipotesis pemaparan mikroba.”

Sejalan dengan hipotesis paparan mikroba, temuan studi kohort epidemiologi menunjukkan peningkatan frekuensi infeksi pernapasan pada anak-anak yang kemudian mengembangkan sensitisasi alergi dan penyakit perlu ditafsirkan dengan hati-hati. Kekurangan mendasar pada respon imun yang meningkatkan risiko infeksi juga dapat menyebabkan alergi; ini menunjukkan bahwa hubungan antara infeksi dan alergi mungkin bukan sebab dan akibat.

Namun demikian, beberapa infeksi virus pada bayi secara khusus terkait dengan perkembangan asma. Misalnya, mengi yang disebabkan oleh rhinovirus pada bayi mengindikasikan kemungkinan tinggi untuk asma di kemudian hari. Pada tingkat kejadian yang lebih rendah, asma juga telah dikaitkan dengan bronchiolitis bayi yang disebabkan oleh infeksi virus sinsitial pernapasan (respiratory syncitial virus/RSV). Yang menarik adalah fakta bahwa IgG sapi bereaksi kuat dengan RSV manusia dan dapat mencegah infeksi sel manusia oleh RSV pada tes in vitro, sehingga secara spekulatif menghubungkan dampak IgG sapi untuk mengurangi infeksi RSV dan lebih lanjut asma (61).

Umumnya, gastroenteritis akut pada masa bayi meningkatkan risiko sensitisasi alergi terhadap protein makanan, terutama jika paparan protein alergenik terjadi ketika ada peradangan usus yang intens. Yang terakhir ini menyediakan sinyal ko-stimulasi untuk memicu respons sensitisasi. Dengan demikian, pemberian ASI dengan efek perlindungannya terhadap infeksi saluran cerna dan RSV akan mengurangi kejadian tersebut.

Mekanisme aksi

IgG sapi mengikat banyak patogen manusia dan mencegah adhesi patogen tersebut ke epitelium usus halus. Selain itu, IgG sapi dapat menetralkan infeksi eksperimental sel manusia dan membatasi peradangan saluran pencernaan. IgG sapi memberikan efek anti-inflamasi langsung pada epitel usus halus dan menghentikan translokasi komponen bakteri di seluruh lapisan epitel. IgG sapi juga berikatan dengan reseptor Fc manusia, yang mengarah pada peningkatan fagositosis, membunuh bakteri dan penyediaan antigen. Dalam model in vitro, ditunjukkan bahwa IgG sapi mendukung fungsi pembatas saluran pencernaan. (33-41)

Kesimpulan

Kajian ini menunjukkan bahwa IgG sapi, bila dikonsumsi secara oral, dapat berperan dalam mendukung fungsi kekebalan tubuh pada kelompok yang rentan seperti bayi, anak-anak, orang tua dan orang dengan gangguan sistem imun.

Referensi

  1. Ulfman LH et al. (2018) Effects of Bovine Immunoglobulins on Immune Function, Allergy, and Infection. Front Nutr2018; 5: 52.
  2. Tacket CO, Losonsky G, Link H, Hoang Y, Guesry P, Hilpert H, et al. Protection by milk immunoglobulin concentrate against oral challenge with enterotoxigenic Escherichia coli. N Engl J Med. (1988) 318:1240–3. doi: 10.1056/NEJM198805123181904.
  3. Freedman DJ, Tacket CO, Delehanty A, Maneval DR, Nataro J, Crabb JH. Milk immunoglobulin with specific activity against purified colonization factor antigens can protect against oral challenge with enterotoxigenic Escherichia coli. J Infect Dis. (1998) 177:662–7.
  4. Savarino SJ, Tribble DR, Porter CK, O’Dowd A, Cantrell JA, Sincock SA, et al. Prophylactic efficacy of hyperimmune bovine colostral antiadhesin antibodies against enterotoxigenic Escherichia coli diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. J Infect Dis. (2017) 216:7–13. doi: 10.1093/infdis/jix144
  5. OttoW, Najnigier B, Stelmasiak T, Robins-Browne RM. Randomized control trials using a tablet formulation of hyperimmune bovine colostrum to prevent diarrhea caused by enterotoxigenic Escherichia coli in volunteers. ScandJ Gastroenterol. (2011) 46:862–8. doi: 10.3109/00365521.2011.574726
  6. Hammarstrom L, Weiner C. Targeted antibodies in dairy-based products. Adv Exp Med Biol. (2008) 606:321–43. doi: 10.1007/978-0-387-74087-4_13
  7. Ebina T, Sato A, Umezu K, Ishida N, Ohyama S, Ohizumi A, et al. Prevention of rotavirus infection by cow colostrum antibody against human rotaviruses. Lancet (1983) 2:1029–30
  8. Saad K, Abo-Elela MGM, El-Baseer KAA, Ahmed AE, Ahmad F-A, Tawfeek MSK, et al. Effects of bovine colostrum on recurrent respiratory tract infections and diarrhea in children. Medicine (Baltimore) (2016) 95:e4560. doi: 10.1097/MD.0000000000004560
  9. Patel K, Rana R. Pedimune in recurrent respiratory infection and diarrhoea–the Indian experience–the pride study. Indian J Pediatr. (2006) 73:585–91. doi: 10.1007/BF02759923
  10. Patiroglu T, Kondolot M. The effect of bovine colostrum on viral upper respiratory tract infections in children with immunoglobulin A deficiency. Clin Respir J. (2013) 7:21–26. doi: 10.1111/j.1752-699X.2011.00268.x
  11. Nigro A, Nicastro A, Trodella R. Retrospective observational study to investigate Sinerga, a multifactorial nutritional product, and bacterial extracts in the prevention of recurrent respiratory infections in children. Int J Immunopathol Pharmacol. (2014) 27:455–60. doi: 10.1177/039463201402700318
  12. Vitetta L, Coulson S, Beck SL, Gramotnev H, Du S, Lewis S. The clinical efficacy of a bovine lactoferrin/whey protein Ig-rich fraction (Lf/IgF) for the common cold: a double blind randomized study. Compl Ther Med. (2013) 21:164–71. doi: 10.1016/j.ctim.2012.12.006
  13. Crooks C, Cross M, Wall C, Ali A. Effect of bovine colostrum supplementation on respiratory tract mucosal defenses in swimmers. Int J Sport Nutr Exerc Metab. (2010) 20:224–35. doi: 10.1123/ijsnem.20.3.224
  14. Uchida K, Yamagucki H, Kawasaki M, Yamashita K, Kaji N. Bovine late colostrum (colostrum 6 or 7 days after parturition) supplement reduces symptoms of Upper Respiratory Tract Infection in Infant. Jap J Clin Nutr. (2010) 31:122–7.
  15. Brinkworth G, Buckley J. Concentrated bovine colostrum protein supplementation reduces the incidence of self-reported symptoms of upper respiratory tract infection in adult males. Eur J Nutr. (2003) 42:228–32. doi: 10.1007/s00394-003-0410-x
  16. Cesarone MR, Belcaro G, Di Renzo A, Dugall M, Cacchio M, Ruffini I, et al. Prevention of influenza episodes with colostrum compared with vaccination in healthy and high-risk cardiovascular subjects: the epidemiologic study in San Valentino. Clin Appl Thromb Hemost (2007)13:130–6. doi: 10.1177/1076029606295957
  17. Jones AW,March DS, Curtis F, Bridle C. Bovine colostrum supplementation and upper respiratory symptoms during exercise training: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMC Sports Sci Med Rehabil. (2016) 8:21. doi: 10.1186/s13102-016-0047-8
  18. Mitra AK, Mahalanabis D, Ashraf H, Unicomb L, Eeckels R, Tzipori S, et al. Hyperimmune cow colostrum reduces diarrhoea due to rotavirus: a double-blind, controlled clinical trial. Acta Paediatr. (1995) 84:996–1001. doi: 10.1111/j.1651-2227.1995.tb13814.x
  19. Sarker S, Casswall T, Mahalanabis D, Alam N, Albert M, Brussow H, et al. Successful treatment of rotavirus diarrhea in children with immunoglobulin from immunized bovine colostrum. Pediatr Infect Dis J. (1998) 17:1149–54. doi: 10.1097/00006454-199812000-00010
  20. Ylitalo S, Uhari M, Rasi S, Pudas J, Leppaluoto J. Rotaviral antibodies in the treatment of acute rotaviral gastroenteritis. Acta Paediatr (1998) 87:264–7.
  21. Hilpert H, Brüssow H, Mietens C, Sidoti J, Lerner L, Werchau H. Use of bovine milk concentrate containing antibody to rotavirus to treat rotavirus gastroenteritis in infants. J Infect Dis. (1987) 156:158–66.
  22. Dissel JT Van, Groot N De, Hensgens CMH, Numan S, Kuijper EJ, Veldkamp P, et al. Bovine antibody-enriched whey to aid in the prevention of a relapse of Clostridium difficile- associated diarrhoea: preclinical and preliminary clinical data. JMedMicrobiol. (2005) 54:197–205. doi: 10.1099/jmm.0.45773-0
  23. Mattila E, Anttila VJ, Broas M, Marttila H, Poukka P, Kuusisto K, et al. A randomized, double-blind study comparing Clostridium difficile immune whey and metronidazole for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhoea: efficacy and safety data of a prematurely interrupted trial. ScandJ Infect Dis. (2008) 40:702–8. doi: 10.1080/00365540801964960
  24. Hu D, Zhang F, Zhou J, Xu B, Zhang H, Qiang H, et al. The clearance effect of bovine anti-Helicobacter pylori antibody-containing milk in O blood group Helicobacter pylori-infected patients: a randomized double-blind clinical trial. J Transl Med. (2015) 13:205. doi: 10.1186/s12967-015-0558-1
  25. Xu ML, Kim HJ, Wi GR, Kim H-J. The effect of dietary bovine colostrum on respiratory syncytial virus infection and immune responses following the infection in the mouse. J Microbiol. (2015) 53:661. doi: 10.1007/s12275-015-5353-4
  26. Ng WC, Wong V, Muller B, Rawlin G, Brown LE. Prevention and treatment of influenza with hyperimmune bovine colostrum antibody. PLoS ONE (2010) 5:e13622. doi: 10.1371/journal.pone.0013622
  27. Wong EB, Mallet J-F, Duarte J, Matar C, Ritz BW. Bovine colostrum enhances natural killer cell activity and immune response in a mouse model of influenza infection and mediates intestinal immunity through toll-like receptors 2 and 4. Nutr Res. (2014) 34:318–25. doi: 10.1016/j.nutres.2014.02.007
  28. Meyer G, Deplanche M, Schelcher F. Human and bovine respiratory syncytial virus vaccine research and development. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. (2008) 31:191–225. doi: 10.1016/j.cimid.2007.07.008
  29. Timby N, Hernell O, Vaarala O, Melin M, Lönnerdal B, Domellöf M. Infections in infants fed formula supplemented with bovine milk fat globule membranes. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2015): 60:384–9. doi: 10.1097/MPG.0000000000000624
  30. Loss G, Depner M, Ulfman LH, van Neerven RJJ, Hose AJ, Genuneit J, et al. Consumption of unprocessed cow’s milk protects infants from common respiratory infections. J Allergy Clin Immunol. (2015) 135:56–62. doi: 10.1016/j.jaci.2014.08.044
  31. Riedler J, Braun-Fahrländer C, Eder W, Schreuer M, Waser M, Maisch S, et al. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey. Lancet (2001) 358:1129–33. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06252-3
  32. von Mutius E, Vercelli D. Farm living: effects on childhood asthma and allergy. Nat Rev Immunol. (2010) 10:861–8. doi: 10.1038/nri2871
  33. den Hartog G, Jacobino S, Bont L, Cox L, Ulfman LH, Leusen JHW, et al. Specificity and effector functions of human RSV-Specific IgG from bovine milk. PLoS ONE (2014) 9:e112047. doi: 10.1371/journal.pone.0112047
  34. Loimaranta V, Nuutila J, Marnila P, Tenovuo J, Korhonen H, Lilius EM. Colostral proteins from cows immunised with Streptococcus mutans/S. sobrinus support the phagocytosis and killing of mutans streptococci by human leucocytes. J Med Microbiol. (1999) 48:917–26.
  35. Kubinak JL, Round JL. Do antibodies select a healthy microbiota? Nat Rev Immunol. (2016) 16:767–4. doi: 10.1038/nri.2016.114
  36. Dollé L, Tran HQ, Etienne-Mesmin L, Chassaing B. Policing of gut microbiota by the adaptive immune system. BMC Med (2016) 14:4–7. doi: 10.1186/s12916-016-0573-y
  37. Stephens WZ, Round JL. Previews IgA targets the troublemakers. Cell Host Microbe (2014) 16:265–7. doi: 10.1016/j.chom.2014.08.012
  38. Jung K, Miyagawa M, Matsuda A, Amagai Y, Oida K, Okamoto Y, et al. Antifungal effects of palmitic acid salt and ultrapure soft water on Scedosporium apiospermum. J ApplMicrobiol. (2013) 115:711–7. doi: 10.1111/jam.12298
  39. Palm NW, de Zoete MR, Cullen TW, Barry NA, Stefanowski J, Hao L, et al. Immunoglobulin A coating identifies colitogenic bacteria in inflammatory bowel disease. Cell (2014) 158:1000–10. doi: 10.1016/j.cell.2014.08.006
  40. Macpherson AJ, McCoy KD. Independence day for IgA. Immunity (2015) 43:416–8. doi: 10.1016/j.immuni.2015.08.024
  41. Fransen F, Zagato E, Mazzini E, Fosso B, Manzari C, El Aidy S, et al. BALB/c and C57BL/6 Mice Differ in Polyreactive IgA Abundance, which Impacts the Generation of Antigen-Specific IgA and Microbiota Diversity. Immunity (2015) 43:527–540. doi: 10.1016/j.immuni.2015.08.011
  42. Davidson G, Tam J, Kirubakaran C. Passive protection against hospital acquired symptompatic rota virus gasteroenteritis in India and Hong Kong. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (1994) 19:351. doi: 10.1097/00005176-199410000-00102
  43. Turner RB, Kelsey DK. Passive immunization for prevention of rotavirus illness in healthy infants. Pediatr Infect Dis J. (1993) 12:718–22.
  44. Tawfeek HI, Najim NH, Al-Mashikhi S. Efficacy of an infant formula containing anti-Escherichia coli colostral antibodies from hyperimmunized cows in preventing diarrhea in infants and children: a field trial. Int J Infect Dis. (2003) 7:120–8. doi: 10.1016/S1201-9712(03)90007-5
  45. Funatogawa K, Ide T, Kirikae F, Saruta K, Nakano M, Kirikae T. Use of immunoglobulin enriched bovine colostrum against oral challenge with enterohaemorrhagic Escherichia coli O157:H7 in mice. Microbiol Immunol. (2002) 46:761–6. doi: 10.1111/j.1348-0421.2002.tb02761.x
  46. Casswall TH, Sarker SA, Albert MJ, Fuchs GJ, Bergström M, Björck L, et al. Treatment of Helicobacter pylori infection in infants in rural Bangladesh with oral immunoglobulins from hyperimmune bovine colostrum. Aliment Pharmacol Ther. (1998) 12:563–8.
  47. Casswall T, Nilsson H, Bjorck L, Sjostedt S, Xu L, Nord C, et al. Bovine anti-Helicobacter pylori antibodies for oral immunotherapy. Scand J Gastroenterol. (2002) 37:1380–85. doi:10.1080/003655202762671242
  48. Rump JA, Arndt R, Arnold A, Bendick C, Dichtelmuller H, Franke M, et al. Treatment of diarrhoea in human immunodeficiency virus infected patients with immunoglobulins from bovine colostrum. Clin Investig. (1992) 70:588–94
  49. Shield J, Melville C, Novelli V, Anderson G, Scheimberg I, Gibb D, et al. Bovine colostrum immunoglobulin concentrate for cryptosporidiosis in AIDS. Arch Dis Child (1993) 69:451–3. doi: 10.1136/adc.69.4.451
  50. Plettenberg A, Stoehr A, Stellbrink HJ, Albrecht H,MeigelW. A preparation from bovine colostrum in the treatment of HIV-positive patients with chronic diarrhea. Clin Investig. (1993) 71:42–5. doi: 10.1007/BF00210962
  51. Florén C-H, Chinenye S, Elfstrand L, Hagman C, Ihse I. ColoPlus, a new product based on bovine colostrum, alleviates HIV-associated diarrhoea. Scand J Gastroenterol. (2006) 41:682–6. doi: 10.1080/00365520500380817
  52. Asmuth DM,Ma Z-M, Albanese A, Sandler NG, Devaraj S, Knight TH, et al. Oral serum-derived bovine immunoglobulin improves duodenal immune reconstitution and absorption function in patients with HIV enteropathy. Aids (2013) 27:2207–17. doi: 10.1097/QAD.0b013e328362e54c
  53. Odong PO, Angwech PJ, Obol J, Kuule J, Florén C. Management of HIV in Children Using a Bovine Colostrum-Based Food Product — An Observational Field Study. AIDS (2015) 5:100–4. doi: 10.4236/wja.2015.52012
  54. Kaducu FO, Okia SA, Upenytho G, Elfstrand L, Floron CH. Effect of bovine colostrum-based food supplement in the treatment of HIV-associated diarrhea in Northern Uganda: a randomized controlled trial. Indian JGastroenterol. (2011) 30:270–6. doi: 10.1007/s12664-011-0146-0
  55. Jones C, Heath P. Antenatal immunization. Hum Vaccin Immunother (2014) 10:2118–22. doi: 10.4161/hv.29610
  56. Shing CM, Peake J, Suzuki K, Okutsu M, Pereira R, Stevenson L, et al. Effects of bovine colostrum supplementation on immune variables in highly trained cyclists. J Appl Physiol. (2007) 102:1113–22. doi: 10.1152/japplphysiol.00553.2006
  57. Loss G, Apprich S, Waser M, Kneifel W, Genuneit J, Buchele G, et al. The protective effect of farm milk consumption on childhood asthma and atopy: the GABRIELA study. J Allergy Clin Immunol. (2011) 128:766–773.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2011.07.048
  58. Mainer G, Sánchez L, Ena JM, Calvo M. Kinetic and thermodynamic parameters for heat denaturation of bovine milk IgG, IgA and IgM. J Food Sci. (1997) 62:1034–38.
  59. Van Neerven, RJJ. The effects of milk and colostrum on allergy and infection: mechanisms and implications. Front. Anim. (2014) 4:16–22. doi: 10.2527/af.2014-0010
  60. Warner J, Turner P. Allergy. In The Science of Paediatrics, Carroll W, editor London: Elsevier. (2017) p. 297–316. Available online at: https://www.elsevier.com/books/the-science-of-paediatrics-mrcpch-mastercourse/lissauer/978-0-7020-6313-8
  61. Brown EM, Arrieta M-C, Finlay BB. A fresh look at the hygiene hypothesis: how intestinal microbial exposure drives immune effector responses in atopic disease. Semin Immunol. (2013) 25:378–87. doi: 10.1016/j.smim.2013.09.003